望石智慧生成式人工智能药物研发平台AIGC模型助力全新结构创新药12个月完成IND申报

发布时间： 2023-07-11

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近期，北京望石智慧科技有限公司（以下简称“望石智慧”）披露了其与广州实验室联手开展了全新下一代口服新冠小分子抑制剂的开发项目。该项目仅用时12个月便完成了从立项至IND申报。在过往的研发环节中IND的成功申报通常耗时数以年计^【1】，项目实现显著提速归功于双方项目组对于靶点蛋白及机制的深度理解、体系化的AIDD工作流程、极度高效的干湿实验互动。

AIGC模型在小分子化合物设计中可以显著提升前期命中率

整个过程中临床前候选化合物（PCC）确认仅用时4个月不到，“干实验”中的AIGC精准分子生成是保证项目快速推进的关键环节，仅用一至两轮的生成合成与测试便实现了分子设计、优化和提名的全部工作。该模型体系是望石智慧生成模型在小分子药物设计领域多年耕耘的重要产出之一。

以ChatGPT为代表的生成式人工智能，以在多种任务和领域中的卓越表现引起了广泛关注，并被寄予厚望。在小分子药物从头设计（de novo design）领域，如何精准的生成与靶点口袋结构契合的分子/分子骨架是公认的终极挑战目标。能够在更早期提出与靶点更精准结合、骨架更多样性的化合物，是小分子药物研发项目提高后期成功率至关重要的前提。望石智慧从2018年成立起，便围绕小分子化学药物的AIGC构建相关开发体系（图1示意），是基于GPT/Transformer的语言模型并结合几何深度学习（Geometric Deep Learning）推动生成式AI新药研发领域的代表企业之一，并在包括本项目的多个FIC/BIC项目早期快速推荐了多个起始化合物，保证了项目前期的快速推进。

图片1：ChatGPT与望石智慧AIGC技术栈对比

Pretrain（预训练）: 众所周知基于高质量数据的预训练是AIGC在专业领域应用的关键环节。望石智慧持续在进行行业级别公开数据的收集，并开展大量针对生成模型的、基于深度行业认知的数据生产与深度处理。同时通过独有的技术，进行高精度物理计算和模拟，生产了大量基于自然语言、空间几何拓扑、电子云密度的充分表征蛋白口袋分子的极高质量多模态数据。成为分子生成模型的预训练基石。

Finetune（微调）: 通过大量来源和接近真实世界的配体和受体的组合复合物数据对，以及融合类药性等不同属性数据的多任务训练，使针对性微调后的模型，生成的分子更精准、更合理。

Reinforcement Learning（强化学习）: 相比于纯语言类模型（如ChatGPT）的强化学习主要依赖于人对对话的判断反馈，在望石的分子生成模型中，训练反馈是多维度的，资深药化专家经验，物理计算接近真实世界的模拟，以及湿实验数据作为金标准，在保证生成分子多样性、合理性和创新性的情况下，极大提升了生成分子满足口袋约束的能力。

药物研发的流程复杂，持续成功需要系统能力与对行业的敬畏

AIGC精准生成分子虽然能够在早期更快提供更多的起点，但快速高效的IND申报后续包含了大量、系统性、基于专家经验与成熟体系的筛选测试工作。每一个环节的高质量交付都必不可少。该项目干实验部分，望石系统化整合了CADD和AIDD方法，通过AI在多个环节的加速计算，实现了传统计算和湿实验体系无法实现的测试通量（其中部分工作已经发表：ML/MD相结合预测k_off值、AI+静电势互补函数、AI+NCI/MD），同时体系中也引入了望石原创的实验电子密度技术体系。项目湿实验部分，合作伙伴广州实验室在人员、资源和高等级生物安全实验室工作条件等方面的顶尖能力也是项目能快速成功的必备关键因素。

望石智慧的AIGC分子生成技术逻辑已经在多个项目中得到验证，同时也有更多更深入的工作有待开展，小分子从头生成依然有更令人憧憬的“智能的涌现”。望石智慧的模型优化工作正在持续引入更大量、更多样化的真实/接近真实世界的多模态数据，对分子及其相互作用进行更全面、有效的表征。

病毒3CL蛋白酶（3CL Pro）二代口服小分子抑制剂的开发，是望石AIGC精准分子生成及AIDD体系的其中一个典型案例，基于活性与成药性兼顾的多任务学习模型的生成设计，有效的实现了药物研发流程中的DMTA轮次缩减，初步展示了望石业内领先AIGC药物研发模型的创新潜力。相关模型和数据会在近期通过文章等形式披露。新冠疫情已经演变成一个既定和持续的卫生问题，但病毒变异的不确定性、重复感染等风险仍是公众关注的焦点。满足安全、低成本、适用人群广泛的常态化抗新冠的临床用药需求，极具社会意义，也是本次立项的初衷。

引用：

【1】 Paul, S. M., Mytelka, D. S., Dunwiddie, C. T., Persinger, C. C., Munos, B. H., Lindborg, S. R., & Schacht, A. L. (2010). How to improve R&D productivity: the pharmaceutical industry's grand challenge. Nature reviews Drug discovery, 9(3), 203-214；

关于望石智慧

望石智慧（StoneWise），是一家AI驱动的新药研发技术平台型公司。公司旨在利用人工智能开发通用底层技术，通过整合先进的计算与实验室测试体系，实现小分子创新药研发的加速、降本和增效。自2018年成立以来，公司已在全球范围内建立广泛的商业合作，并支持了多个高难度项目获得临床候选化合物。