高通量虚拟筛选（High-thoughput Virtual Screening，以下简称HTVS）在是药物设计领域发现苗头化合物的重要方法。如何提升HTVS的活性分子富集率是相关研究领域的核心问题。近期，望石研究团队在Nature Portfolio出版的Communications Chemistry上发表了成果Using macromolecular electron densities to improve the enrichment of active compounds in virtual screening，提出了ExptGMS（Experimental ED-based Grid Matching Score）方法，用于提升HTVS活性化合物的富集程度。

该方法也是继利用大分子实验电子密度驱动NCI研究与类药分子生成之后，望石研究团队的“大分子实验电子密度为数据基础的AIDD技术体系（框架体系见：JCIM封面文章|望石原创研究成果助力AIDD行业突破数据困境）”的又一新成果。

来自X射线晶体学的实验电子密度包含了配体、口袋、以及溶剂的动态信息。望石研究团队充分利用实验密度图的数据优势，构建了ExptGMS评分方法：首先通过实验密度构建打分网格，然后测量化合物的对接构象与实验密度网格的匹配程度，进而对化合物进行评分。更进一步，由于多分辨率实验密度展现的实空间结构具备不同程度的细节特征，GBDT模型被用以融合多分辨率ExptGMS评分。通过在DUD-E数据集上的测试, ExptGMS在不影响结果多样性的情况下, 可以帮助现有分子对接打分函数进一步提高前10、50和100排名化合物中活性分子的富集率。

除了行业常用标准数据集（DUD-E）的测试，ExptGMS的效果也在实际案例中得到了验证。望石团队利用“仅分子对接方法”和“分子对接+ExptGMS方法”进行了COVID-19 3CLpro抑制剂的虚拟筛选，并且在不使用“目视检测”的情况下，测试了两种方法各自得到的Top24分子。结果显示，仅分子对接方法的Top24分子中，只有一个分子展现了10uM附近的IC50， 而有ExptGMS辅助的分子对接方法则在Top24分子中得到了4个~10uM IC50的分子。

此前，望石披露了COVID-193CL小分子抑制剂发现的相关案例（详见：望石智慧与广州实验室共同开发二代3CL抑制剂IND获批），ExptGMS技术在该项目的推进过程中发挥了重要的作用。

本研究为虚拟筛选注入了新的思路, 展示了实验电子密度在提高活性化合物富集方面的应用潜力。

为了方便学术用户使用ExptGMS，文章还准备了超过17,000个蛋白质的ExptGMS网格，并开发了一个提供基于Web的服务的数据库（https://exptgms.stonewise.cn/#/create）。

望石智慧期待与学术界各位同仁开展讨论和合作（bd@stonewiese.cn）。