近期，望石智慧团队在肿瘤权威期刊《Frontiers in Oncology》上发表了一篇关于合成致死研究的文章——《Paralog-based synthetic lethality: rationales and applications》。

合成致死（Synthetic Lethality）被认为是一种极具潜力的精准肿瘤治疗和药物研发策略。可以通过使用特定药物对携带特定突变的肿瘤中具有互补功能的基因进行靶向治疗，实现合成致死效应。这种方法能够导致目标基因功能的完全丧失，从而降低肿瘤细胞的活力，而对正常细胞无明显影响。旁系同源基因（Paralogs）是一组由基因复制而演化而来的相似基因，其功能相似性使针对它们的合成致死策略成为可能，因为一个基因的丧失并不会影响细胞的生存。此外，肿瘤细胞中旁系同源基因的纯合丧失比单一基因丧失更为频繁，使它们成为理想的合成致死靶标。目前已应用上市的PARP靶点也包含多个旁系同源基因，因此仍需要大量的机理研究来保证更多患者受益。

值得注意的是，尽管一对旁系同源基因会因为具有相似功能而产生直接针对肿瘤的合成致死关系，且高通量 CRISPR-Cas9 筛选发现了许多基于旁系同源物的 SL 对，基于旁系同源基因的药物开发在临床试验中仍然较少。原因包括靶向这些基因对的机制尚不明确，以及很难找到专门针对单个而非两个旁系同源基因的特异性抑制剂。然而，近年来，生物信息学数据的积累以及深度学习等机器学习技术的发展为解决这些问题提供了契机。

望石团队在文中回顾了基于旁系同源基因的合成致死基因对，并分析了它们的功能和遗传组合。同时，探讨了基于旁系同源基因的合成致死策略在癌症治疗发现中面临的挑战和应用前景，为进一步的应用提供了全面的总结。此外，团队还深入研究了旁系同源基因合成致死的潜在机制，为新靶点的发现奠定了基础。望石智慧期待与国内外具有相关研究积累的优秀科研团队携手合作，共同推动这一领域的发展。